Eur J Med Chem 2020, 208, 112781.

PROTAC药物的技术原理如何？

　　结构上，PROTAC分子由一个合适的连接器（linker）连接“靶蛋白的配体”以及“E3泛素连接酶的招募配体”组成；机理上，PROTAC分子的一端与靶蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合，通过招募泛素到靶蛋白上并使其多聚泛素化，进而被26S蛋白酶体识别而被降解成氨基酸残基，PROTAC分子从三元配合物中分离出来，参与另一个降解循环（图1）。PROTAC通过“事件驱动”而非传统小分子抑制剂的“占位驱动”，在靶向“不可（难）成药”靶点上具有突出优势，同时，“降解蛋白”而非“抑制蛋白”可有效克服传统小分子抑制剂药物长期使用过程中产生的临床耐药性，此外还具有高效、低毒以及高选择性等特点。

图1 PROTAC技术原理

什么是PROTAC

　　蛋白降解靶向嵌合体（PROteolysis TArgeting Chimeras, PROTAC）是一种双功能分子，通过劫持体内泛素蛋白酶体系统（Ubiquitin-proteasome system，UPS）以实现疾病相关靶蛋白的降解。由于PROTAC技术路线作用范围更广、活性更高、可靶向“不可成药”靶点等区别于小分子药物的独特优势，已成为最火热的新药研发技术路径之一。 

PROTAC药物的事件驱动和小分子药物的占位驱动示意

PROTAC的“事件驱动” 低剂量即可发挥作用

Science. 2017, 355(6330): 1163-1167.

传统小分子抑制剂的“占位驱动”

需要较高剂量才能起效

Science. 2017, 355(6330): 1163-1167

PROTAC 药物的技术现状和前景

　　自2001年首次报道，PROTAC技术成功运用于了抗肿瘤药物研发且取得了突出的进展，尤其是近五年得到了飞速蓬勃的发展。针对原来认为难成药/不可成药靶点，以及克服耐药等方面展现出巨大潜力。

　　据不完全统计，目前已经有超过100种蛋白被成功降解。这些靶点包括（1）激酶类，如RIPK2、BCR-ABL、EGFR、HER2、c-Met、TBK1、CDK2/4/6/9、ALK、Akt、CK2、ERK1/2、FLT3、PI3K、BTK、Fak等；（2）BET蛋白，如BRD2/4/6/9；（3）核受体，如AR、ER等；（4）其他蛋白，如MetAp-2、Bcl-xL、Sirt2、HDAC6、Pirin、SMAD3、ARNT、PCAF/GCN5、Tau、FRS2等。